nature.com saýtyna gireniňiz üçin sag boluň. Ulanýan brauzeriňiziň wersiýasynda CSS goldawy çäkli. Iň gowy tejribe üçin, brauzeriň iň soňky wersiýasyny ulanmagyňyzy maslahat berýäris (ýa-da Internet Explorer-de utgaşyklylyk režimini öçüriň). Mundan başga-da, yzygiderli goldawy üpjün etmek üçin bu saýtda stiller ýa-da JavaScript bolmaz.
3-(antrasen-9-il)-2-sianoakriloil hlorid 4 sintony sintez edildi we dürli azot nukleofilleri bilen reaksiýa arkaly dürli ýokary işjeň geterosiklik birleşmeleri sintezlemek üçin ulanyldy. Sintezlenen her bir geterosiklik birleşmäniň gurluşy spektroskopik we elementar analiz arkaly düýpli häsiýetlendirildi. On üç täze geterosiklik birleşmäniň onusy köp dermana çydamly bakteriýalara (MRSA) garşy höweslendiriji täsirlilik görkezdi. Olaryň arasynda 6, 7, 10, 13b we 14 birleşmeleri 4 sm-e golaý tormozlama zolaklary bilen iň ýokary antibakterial işjeňligi görkezdi. Şeýle-de bolsa, molekulýar dok barlaglary birleşmeleriň MRSA garşylygynyň esasy nyşany bolan penisillin bilen baglanyşykly belogy 2a (PBP2a) bilen dürli baglanyşyk gatnaşygynyň bardygyny görkezdi. 7, 10 we 14 ýaly käbir birleşmeler bilelikde kristallaşan kinazolinon ligandyna garanyňda PBP2a-nyň işjeň ýerinde has ýokary baglanyşyk gatnaşygyny we özara täsir durnuklylygyny görkezdi. Tersine, 6 we 13b birleşmeleri doklama ballarynyň pesdigine garamazdan, ep-esli antibakterial işjeňlik görkezdi, 6-njy birleşme iň pes MIC (9.7 μg/100 μL) we MBC (78.125 μg/100 μL) gymmatlyklaryna eýe boldy. Doklama analizi, esasanam PBP2a-nyň kristal gurluşynda bilelikde kristallaşan ligand bilen özara täsirleşýändigi anyklanan Lys 273, Lys 316 we Arg 298 ýaly galyndylar bilen wodorod baglanyşygyny we π-üýşmegi öz içine alýan esasy özara täsirleri ýüze çykardy. Bu galyndylar PBP2a-nyň fermentatiw işjeňligi üçin möhümdir. Bu netijeler sintezlenen birleşmeleriň geljegi uly anti-MRSA dermanlary hökmünde hyzmat edip biljekdigini görkezýär we netijeli terapewtiki kandidatlary kesgitlemek üçin molekulýar doklamany bioanalizler bilen utgaşdyrmagyň möhümdigini görkezýär.
Şu asyryň ilkinji birnäçe ýylynda ylmy işler, esasan, elýeterli başlangyç materiallary ulanyp, antimikrob täsirli birnäçe innowasion geterosiklik ulgamlary sintez etmek üçin täze, ýönekeý usullary we usullary işläp düzmäge gönükdirildi.
Akrilonitril bölekleri ýokary reaksiýaly birleşmeler bolandygy sebäpli köp sanly ajaýyp geterosiklik ulgamlaryň sintezi üçin möhüm başlangyç materiallar hasaplanýar. Mundan başga-da, soňky ýyllarda 2-sianoakriloil hlorid töremeleri derman aralyk önümleri1,2,3, AIW-e garşy, wirusa garşy, rak garşy, antibakterial, antidepressant we antioksidant agentleriň öňbaşçylary4,5,6,7,8,9,10 ýaly farmakologik ulanylyş ulgamynda möhüm ähmiýete eýe bolan önümleri işläp düzmek we sintezlemek üçin giňden ulanylýar. Soňky döwürde antrasene we onuň töremeleriniň, şol sanda olaryň antibiotik, rak garşy11,12, antibakterial13,14,15 we insektisid häsiýetleri16,17 biologik netijeliligi köp üns çekdi18,19,20,21. Akrilonitril we antrasene böleklerini öz içine alýan antimikrob birleşmeleri 1-nji we 2-nji suratlarda görkezilen.
Bütindünýä Saglygy Goraýyş Guramasynyň (BSGG) maglumatlaryna görä (2021), antimikrob garşylygy (AMR) saglyk we ösüş üçin global howp bolup durýar22,23,24,25. Näsaglary bejerip bolmaýar, bu bolsa hassahanada has uzak wagtlap ýatmaga we gymmat dermanlara zerurlygyň artmagyna, şeýle hem ölüm we maýyplygyň artmagyna getirýär. Netijeli antimikrob serişdeleriniň ýetmezçiligi köplenç dürli infeksiýalaryň, esasanam himioterapiýa we uly operasiýalar wagtynda bejerilmeginiň şowsuzlygyna getirýär.
Bütindünýä Saglygy Goraýyş Guramasynyň 2024-nji ýyldaky hasabatyna görä, metisilline çydamly Staphylococcus aureus (MRSA) we E. coli ileri tutulýan patogenleriň sanawyna girizildi. Iki bakteriýa hem köp antibiotiklere çydamly, şonuň üçin olar bejerilmegi we gözegçilikde saklanmagy kyn bolan infeksiýalary emele getirýär we bu meseläni çözmek üçin täze we netijeli antimikrob birleşmelerini işläp düzmek üçin gyssagly zerurlyk bar. Antrasen we onuň töremeleri Gram-pozitiw we Gram-negatiw bakteriýalara täsir edip bilýän meşhur antimikroblardyr. Bu gözlegiň maksady saglyk üçin howply bolan bu patogenlere garşy göreşip bilýän täze töremäni sintezlemekdir.
Bütindünýä Saglygy Goraýyş Guramasy (BSGG) köp bakteriýa patogenleriniň köp sanly antibiotiklere, şol sanda jemgyýetde we saglygy goraýyş edaralarynda infeksiýanyň umumy sebäbi bolan metisilline çydamly Staphylococcus aureus (MRSA)-a garşylyklydygyny habar berýär. MRSA infeksiýalary bolan näsaglarda ölüm derejesi dermanlara duýgur infeksiýalary bolanlara garanyňda 64% ýokarydygy habar berilýär. Mundan başga-da, E. coli global howp döredýär, sebäbi karbapeneme çydamly Enterobakteriaceae-den (ýagny E. coli) soňky gorag liniýasy kolistindir, ýöne kolistine çydamly bakteriýalar ýakynda birnäçe ýurtda habar berildi. 22,23,24,25
Şonuň üçin, Bütindünýä Saglygy Goraýyş Guramasynyň Mikroblara garşy göreş boýunça global hereket meýilnamasyna26 laýyklykda, täze antimikrob serişdelerini açmak we sintezlemek üçin gyssagly zerurlyk bar. Antrasen we akrilonitriliň antibakterial27, göbeleklere garşy28, rak garşy29 we antioksidant30 serişdeleri hökmünde uly mümkinçilikleri köp sanly çap edilen makalalarda bellendi. Şu nukdaýnazardan, bu türewleriň metisilline garşy göreşýän Staphylococcus aureus (MRSA) garşy ulanmak üçin gowy kandidatlardygyny aýtmak bolar.
Öňki edebiýat synlary bizi bu synplarda täze türewleri sintezlemäge höweslendirdi. Şonuň üçin, şu gözleg antrasen we akrilonitril böleklerini öz içine alýan täze geterosiklik ulgamlary işläp düzmegi, olaryň antimikrob we antibakterial täsirini baha bermegi we molekulýar dok arkaly penisillin bilen baglanyşykly belok 2a (PBP2a) bilen mümkin bolan baglanyş gatnaşyklaryny öwrenmegi maksat edinýärdi. Öňki gözleglere esaslanyp, şu gözleg güýçli PBP2a tormozlaýjy işjeňligi bolan geljegi uly antimetisiline çydamly Staphylococcus aureus (MRSA) agentlerini kesgitlemek üçin geterosiklik ulgamlaryň sintezini, biologik bahalandyrmasyny we hasaplama analizini dowam etdirdi31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49.
Häzirki ylmy-barlag işlerimiz antrasene we akrilonitril böleklerini öz içine alýan täze geterosiklik birleşmeleriň sintezine we antimikroblara garşy baha berilmegine gönükdirilendir. 3-(antrasene-9-il)-2-sianoakriloil hlorid 4 taýýarlanyldy we täze geterosiklik ulgamlary gurmak üçin gurluşyk bloky hökmünde ulanyldy.
4-nji birleşmäniň gurluşy spektral maglumatlar arkaly kesgitlendi. 1H-NMR spektri 9.26 ppm-de CH=-niň bardygyny, IR spektri 1737 sm−1-de karbonil toparynyň we 2224 sm−1-de siano toparynyň bardygyny görkezdi we 13CNMR spektri hem teklip edilen gurluşy tassyklady (Synag bölümine serediň).
3-(antrasen-9-il)-2-sianoakriloil hlorid 4-iň sintezi aromatik toparlaryň 250, 41, 42, 53-ni etanol natriý gidroksid ergini (10%) bilen gidrolizlemek arkaly amala aşyryldy we 354, 45, 56 kislotalaryny aldy, soňra olar suw wannasynda tionil hlorid bilen işlenildi we 3-nji suratda görkezilişi ýaly ýokary hasylly (88,5%) akriloil hlorid türewi 4 alyndy.
Garaşylýan antibakterial täsirli täze geterosiklik birleşmeleri döretmek üçin asil hlorid 4-iň dürli dinukleofiller bilen reaksiýasy geçirildi.
Kislota hlorid 4 bir sagatlap 0°-da gidrazin gidrat bilen işlenildi. Gynansak-da, pirazolon 5 alynmady. Önüm spektral maglumatlar bilen tassyklanan akrilamid türewidi boldy. Onuň IR spektri 1720 sm−1-de C=O, 2228 sm−1-de C≡N we 3424 sm−1-de NH siňdiriş zolaklaryny görkezdi. 1H-NMR spektri 9,3 ppm-de olefin protonlarynyň we NH protonlarynyň alyş-çalyş singlet signalyny görkezdi (Synag bölümine serediň).
Iki mol kislota hlorid 4 bir mol fenilgidrazin bilen reaksiýa girizilip, gowy hasyl (77%) bilen N-fenilakriloilgidrazin türewi 7 emele geldi (5-nji surat). 7-niň gurluşy infragyzyl spektroskopiýa maglumatlary bilen tassyklanyldy, olar 1691 we 1671 sm−1-de iki C=O toparynyň siňdirilişini, 2222 sm−1-de CN toparynyň siňdirilişini we 3245 sm−1-de NH toparynyň siňdirilişini görkezdi we onuň 1H-NMR spektri 9,15 we 8,81 ppm-de CH toparyny we 10,88 ppm-de NH protonyny görkezdi (Synag bölümine serediň).
Bu gözlegde asil hlorid 4-iň 1,3-dinukleofiller bilen reaksiýasy öwrenildi. Otag temperaturasynda TEA esas hökmünde 1,4-dioksandaky 2-aminopiridin bilen asil hlorid 4-iň işlenilmegi akrilamid türewi 8-i berdi (5-nji surat), onuň gurluşy spektral maglumatlar arkaly kesgitlendi. IR spektrleri 2222 sm−1-de sianonyň uzalma zolaklaryny, 3148 sm−1-de NH3-ni we 1665 sm−1-de karbonili görkezdi; 1H NMR spektrleri 9,14 ppm-de olefin protonlarynyň bardygyny tassyklady (Synag bölümine serediň).
4-nji birleşme tiomoreýa bilen reaksiýa girip, pirimidintion 9 emele getirýär; 4-nji birleşme tiosemikarbazid bilen reaksiýa girip, tiopirazol türewi 10 emele getirýär (5-nji surat). 9-njy we 10-njy birleşmeleriň gurluşlary spektral we elementar analiz arkaly tassyklanyldy (Synag bölümine serediň).
Tetrazin-3-tiol 11 4-nji birleşmäniň tiokarbazid bilen 1,4-dinukleofil hökmünde reaksiýasy arkaly taýýarlanyldy (5-nji surat) we onuň gurluşy spektroskopiýa we elementar analiz arkaly tassyklanyldy. Infragyzyl spektrde C=N baglanyşygy 1619 sm−1-de peýda boldy. Şol bir wagtyň özünde, onuň 1H-NMR spektri aromatik protonlaryň köp plastinkaly signallaryny 7,78–8,66 ppm-de we SH protonlaryny 3,31 ppm-de saklady (Synag bölümine serediň).
Akriloil hlorid 4 täze geterosiklik ulgamlary emele getirmek üçin 1,2-diaminobenzol, 2-aminotiofenol, antranil turşusy, 1,2-diaminoetan we etanolamin bilen 1,4-dinukleofiller hökmünde reaksiýa girýär (13–16).
Bu täze sintezlenen birleşmeleriň gurluşlary spektral we elementar analiz arkaly tassyklanyldy (Synag bölümine serediň). 2-gidroksifenilakrilamid türewi 17 dinukleofil hökmünde 2-aminofenol bilen reaksiýa arkaly alyndy (6-njy surat) we onuň gurluşy spektral we elementar analiz arkaly tassyklanyldy. 17 birleşmesiniň infragyzyl spektri C=O we C≡N signallarynyň degişlilikde 1681 we 2226 sm−1-de peýda bolandygyny görkezdi. Şol bir wagtyň özünde, onuň 1H-NMR spektri olefin protonynyň ýekelik signalyny 9,19 ppm-de, OH protony bolsa 9,82 ppm-de saklady (Synag bölümine serediň).
Kislota hloridi 4-iň dioksanda ergin hökmünde we TEA katalizator hökmünde otag temperaturasynda bir nukleofil (meselem, etilamin, 4-toluidin we 4-metoksianilin) ​​bilen reaksiýasy ýaşyl kristal akrilamid türewlerini 18, 19a we 19b berdi. 18, 19a we 19b birleşmeleriniň elementar we spektral maglumatlary bu türewleriň gurluşlaryny tassyklady (Synag bölümine serediň) (7-nji surat).
Dürli sintetiki birleşmeleriň antimikrob işjeňligini barlanylandan soň, 1-nji tablisada we 8-nji suratda görkezilişi ýaly dürli netijeler alyndy (surat faýlyna serediň). Synag edilen ähli birleşmeler Gram-pozitiw bakteriýa MRSA-a garşy dürli derejede inhibisiýa görkezdi, Gram-negatiw bakteriýa Escherichia coli bolsa ähli birleşmelere doly garşylyk görkezdi. Synag edilen birleşmeleri MRSA-a garşy inhibisiýa zolagynyň diametrine esaslanyp üç kategoriýa bölmek bolýar. Birinji kategoriýa iň işjeň bolup, bäş birleşmeden ybaratdy (6, 7, 10, 13b we 14). Bu birleşmeleriň inhibisiýa zolagynyň diametri 4 sm-e golaýdy; bu kategoriýadaky iň işjeň birleşmeler 6 we 13b birleşmeleridi. Ikinji kategoriýa ortaça işjeň bolup, ýene bäş birleşmeden ybaratdy (11, 13a, 15, 18 we 19a). Bu birleşmeleriň inhibisiýa zolagy 3,3-den 3,65 sm-e çenli boldy, 11-nji birleşme iň uly inhibisiýa zolagyny 3,65 ± 0,1 sm-e deň görkezdi. Beýleki tarapdan, soňky topar iň pes antimikrob işjeňligi (3 sm-den az) bolan üç birleşmeden (8, 17 we 19b) ybaratdy. 9-njy suratda dürli tormozlama zolaklarynyň paýlanyşy görkezilýär.
Synag edilen birleşmeleriň antimikrob işjeňliginiň mundan beýläk derňelmegi her bir birleşme üçin MIC we MBC kesgitlenmegini öz içine aldy. Netijeler birneme tapawutlandy (2, 3-nji tablisalarda we 10-njy suratda görkezilişi ýaly (surat faýlyna serediň)), 7, 11, 13a we 15 birleşmeleri iň gowy birleşmeler hökmünde täzeden klassifikasiýa edildi. Olaryň iň pes MIC we MBC gymmatlyklary şol bir derejededi (39,06 μg/100 μL). 7 we 8 birleşmeleriniň MIC gymmatlyklary pes bolsa-da (9,7 μg/100 μL), olaryň MBC gymmatlyklary ýokarydy (78,125 μg/100 μL). Şonuň üçin olar öň agzalan birleşmelerden has gowşak hasaplandy. Şeýle-de bolsa, bu alty birleşme synag edilenleriň iň täsirlisi boldy, sebäbi olaryň MBC gymmatlyklary 100 μg/100 μL-den aşakdy.
Birleşmeler (10, 14, 18 we 19b) beýleki synag edilen birleşmelere garanyňda has az işjeň boldy, sebäbi olaryň MBC gymmatlyklary 156-dan 312 μg/100 μL-e çenli boldy. Beýleki tarapdan, birleşmeler (8, 17 we 19a) iň az umyt beriji boldy, sebäbi olarda MBC gymmatlyklary iň ýokarydy (degişlilikde 625, 625 we 1250 μg/100 μL).
Ahyrsoňy, 3-nji tablisada görkezilen çydamlylyk derejelerine görä, synagdan geçirilen birleşmeleri täsir ediş usulyna görä iki kategoriýa bölmek bolýar: bakteriýa garşy täsirli birleşmeler (7, 8, 10, 11, 13a, 15, 18, 19b) we antibakterial täsirli birleşmeler (6, 13b, 14, 17, 19a). Olaryň arasynda örän pes konsentrasiýaly (39,06 μg/100 μL) öldüriji täsir görkezýän 7, 11, 13a we 15 birleşmeleri has gowy hasaplanýar.
Synagdan geçirilen on üç birleşmäniň onusy antibiotiklere çydamly metisilline çydamly Staphylococcus aureus (MRSA) garşy potensial görkezdi. Şonuň üçin, has köp antibiotiklere çydamly patogenler (esasanam patogen Gram-pozitiw we Gram-negatiw bakteriýalary öz içine alýan ýerli izolatlar) we patogen drožžiler bilen goşmaça barlag geçirmek, şeýle hem her birleşmäniň howpsuzlygyny bahalandyrmak üçin sitotoksik synag geçirmek maslahat berilýär.
Metisilline çydamly Staphylococcus aureus (MRSA)-da penisillin bilen baglanyşykly belogyň 2a-synyň (PBP2a) ingibitorlary hökmünde sintezlenen birleşmeleriň mümkinçiliklerini bahalandyrmak üçin molekulýar dok barlaglary geçirildi. PBP2a bakteriýalaryň öýjük diwarynyň biosintezine gatnaşýan esasy fermentdir we bu fermentiň ingibisiýasy öýjük diwarynyň emele gelmegine päsgel berýär we ahyrsoňy bakteriýalaryň lizisine we öýjükleriň ölümine getirýär1. Dok netijeleri 4-nji tablisada görkezilen we goşmaça maglumat faýlynda has jikme-jik beýan edilen we netijeler birnäçe birleşmeleriň, esasanam Lys 273, Lys 316 we Arg 298 ýaly esasy işjeň ýer galyndylarynyň PBP2a üçin güýçli baglanyş ýakynlygyny görkezýändigini görkezýär. Wodorod baglanyşygy we π-üýşmegi öz içine alýan özara täsirler bilelikde kristallaşan kinazolinon ligandynyň (CCL) özara täsirlerine örän meňzeşdi, bu bolsa bu birleşmeleriň güýçli ingibitorlar hökmünde mümkinçiligini görkezýär.
Molekulýar dok maglumatlary, beýleki hasaplama parametrleri bilen birlikde, bu birleşmeleriň synlanan antibakterial işjeňliginiň esasy mehanizmi PBP2a-nyň inhibisiýasynyň bolandygyny güýçli görkezýär. Dok ballary we orta kwadrat sapmasy (RMSD) gymmatlyklary bu gipotezany goldaýan baglanyş ýakynlygyny we durnuklylygyny has-da açyp görkezdi. 4-nji tablisada görkezilişi ýaly, birnäçe birleşme gowy baglanyş ýakynlygyny görkezse-de, käbir birleşmeler (meselem, 7, 9, 10 we 14) bilelikde kristallaşan liganddan has ýokary dok ballaryna eýe boldy, bu bolsa olaryň PBP2a-nyň işjeň ýer galyndylary bilen has güýçli özara täsirleşmeginiň mümkindigini görkezýär. Şeýle-de bolsa, iň köp bioaktiw birleşmeler 6 we 13b beýleki ligandlara garanyňda birneme pes dok ballaryny (degişlilikde -5.98 we -5.63) görkezdi. Bu dok ballarynyň baglanyş ýakynlygyny çaklamak üçin ulanylyp bilinse-de, beýleki faktorlaryň (meselem, ligand durnuklylygy we biologik gurşawdaky molekulýar özara täsirler) hem antibakterial işjeňligi kesgitlemekde esasy rol oýnaýandygyny görkezýär. Belli bir zat, ähli sintezlenen birleşmeleriň RMSD gymmatlyklary 2 Å-den aşak boldy, bu bolsa olaryň birleşme pozalarynyň bilelikdäki kristallaşan ligandyň baglanyşyk konformasiýasy bilen gurluş taýdan gabat gelýändigini tassyklaýar we bu olaryň güýçli PBP2a ingibitorlary hökmünde mümkinçiliklerini has-da goldaýar.
Dok ballary we RMS gymmatlyklary gymmatly çaklamalar berýän hem bolsa, bu dok netijeleri bilen antimikrob işjeňliginiň arasyndaky arabaglanyşyk ilkinji garaýyşda hemişe aýdyň bolmaýar. PBP2a inhibisiýasy antimikrob işjeňligine täsir edýän esasy faktor hökmünde berk goldanylsa-da, birnäçe tapawutlar beýleki biologik häsiýetleriň hem möhüm rol oýnaýandygyny görkezýär. 6 we 13b birleşmeleri iň ýokary antimikrob işjeňligini görkezdi, hem inhibisiýa zolagynyň diametri 4 sm, hem-de iň pes MIC (9.7 μg/100 μL) we MBC (78.125 μg/100 μL) gymmatlyklary bilen, 7, 9, 10 we 14 birleşmeleri bilen deňeşdirilende, dok ballarynyň pes bolmagyna garamazdan. Bu, PBP2a inhibisiýasynyň antimikrob işjeňligine goşant goşýandygyna garamazdan, erime ukyby, bioelýeterliligi we bakteriýa gurşawyndaky özara täsir dinamikasy ýaly faktorlaryň hem umumy işjeňlige täsir edýändigini görkezýär. 11-nji suratda olaryň dok pozalary görkezilýär, bu bolsa iki birleşmäniň hem, deňeşdirme boýunça pes baglanyşyk ballary bilen hem, PBP2a-nyň esasy galyndylary bilen özara täsirleşip bilýändigini we inhibisiýa toplumyny durnuklaşdyryp biljekdigini görkezýär. Bu, molekulýar doklaşma PBP2a-nyň inhibisiýasy barada möhüm düşünjeleri berýän hem bolsa, bu birleşmeleriň hakyky dünýädäki antimikrob täsirlerini doly düşünmek üçin beýleki biologik faktorlaryň hem göz öňünde tutulmalydygyny nygtaýar.
PBP2a-nyň kristal gurluşyny (PDB ID: 4CJN) ulanyp, metisilline çydamly Staphylococcus aureus-yň (MRSA) penisillin bilen baglanyşykly protein 2a (PBP2a) bilen birikdirilen iň işjeň birleşmeleri 6 we 13b-niň 2D we 3D özara täsirleşme kartalary guruldy. Bu kartalar bu birleşmeleriň özara täsirleşme nusgalaryny gaýtadan birikdirilen bilelikdäki kristallaşdyrylan kinazolinon ligand (CCL) bilen deňeşdirýär we wodorod baglanyşygy, π-üýşmek we ion özara täsirleşmeleri ýaly esasy özara täsirleri görkezýär.
7-nji birleşme üçin hem meňzeş ýagdaý syn edildi, ol deňeşdirme boýunça ýokary dok balyny (-6.32) we 10-njy birleşmä meňzeş tormoz zolagynyň diametrini (3.9 sm) görkezdi. Şeýle-de bolsa, onuň MIC (39.08 μg/100 μL) we MBC (39.06 μg/100 μL) has ýokary boldy, bu bolsa onuň antibakterial täsirini görkezmek üçin has ýokary konsentrasiýalaryň gerekdigini görkezýär. Bu, 7-nji birleşmäniň dok barlaglarynda güýçli baglanyş ýakynlygyny görkezse-de, bioelýeterlilik, öýjükleriň özleşdirilmegi ýa-da beýleki fiziki-himiki häsiýetleri ýaly faktorlaryň onuň biologiki netijeliligini çäklendirip biljekdigini görkezýär. 7-nji birleşme bakteriýa garşy häsiýetleri görkezse-de, 6 we 13b birleşmelerine garanyňda bakteriýalaryň ösüşini tormozlamakda has az täsirli boldy.
10-njy birleşme iň ýokary doklama balynda (-6.40) has uly tapawut görkezdi, bu bolsa PBP2a bilen güýçli baglanyş ýakynlygyny görkezýär. Şeýle-de bolsa, onuň tormozlama zolagynyň diametri (3.9 sm) 7-nji birleşme bilen deňeşdirilip bilnerdi we MBC (312 μg/100 μL) 6, 7 we 13b birleşmelerinden has ýokary bolup, bakteriýa garşy işjeňligiň has gowşakdygyny görkezýär. Bu, doklama çaklamalarynyň gowy bolmagyna garamazdan, 10-njy birleşmäniň MRSA-ny öldürmekde bakteriýa membranasynyň ereýänligi, durnuklylygy ýa-da gowşak geçirijiligi ýaly beýleki çäklendiriji faktorlar sebäpli has az täsirli bolandygyny görkezýär. Bu netijeler PBP2a tormozlamasynyň antibakterial işjeňlikde esasy rol oýnaýandygyna garamazdan, synagdan geçirilen birleşmeleriň arasynda syn edilen biologik işjeňlikdäki tapawutlary doly düşündirmeýändigini düşünmäge kömek edýär. Bu tapawutlar, antibakterial mehanizmleri doly düşündirmek üçin mundan beýläk-de tejribe seljermeleriniň we çuňňur biologik bahalandyrmalaryň zerurdygyny görkezýär.
4-nji tablisada we Goşmaça Maglumat Faýlynda görkezilen molekulýar dok netijeleri dok ballary bilen antimikrob işjeňliginiň arasyndaky çylşyrymly gatnaşygy görkezýär. 6 we 13b birleşmeleri 7, 9, 10 we 14 birleşmelerine garanda dok ballaryndan pes bolsa-da, olar iň ýokary antimikrob işjeňligini görkezýärler. Olaryň özara täsir kartalary (11-nji suratda görkezilen), olaryň pes baglanyş ballaryna garamazdan, ferment-ingibitor toplumyny biologik taýdan peýdaly usulda durnuklaşdyryp bilýän PBP2a-nyň esasy galyndylary bilen wodorod baglanyşyklaryny we π-üýşme özara täsirlerini emele getirýändigini görkezýär. 6 we 13b dok ballarynyň deňeşdirme boýunça pes bolmagyna garamazdan, olaryň ýokarlanan antimikrob işjeňligi, inhibitor potensialyny bahalanda, dok maglumatlary bilen bilelikde erime, durnuklylyk we öýjük siňdirişi ýaly beýleki häsiýetleriň göz öňünde tutulmalydygyny görkezýär. Bu, täze birleşmeleriň terapewtiki potensialyny takyk bahalamak üçin dok barlaglaryny eksperimental antimikrob seljermesi bilen birleşdirmegiň möhümdigini görkezýär.
Bu netijeler molekulýar doklaşmanyň baglanyşyk ýakynlygyny çaklamak we tormozlamagyň mümkin bolan mehanizmlerini kesgitlemek üçin güýçli gural bolsa-da, antimikrob täsirini kesgitlemek üçin diňe oňa bil baglamaly däldigini görkezýär. Molekulýar maglumatlar PBP2a tormozlamasynyň antimikrob işjeňligine täsir edýän esasy faktordygyny görkezýär, ýöne biologik işjeňlikdäki üýtgeşmeler terapewtiki netijeliligi ýokarlandyrmak üçin beýleki fiziki-himiki we farmakokinetik häsiýetleriň optimizirlenmelidigini görkezýär. Geljekki barlaglar bioelýeterliligi we öýjükleriň özleşdirilmegini gowulandyrmak, güýçli doklaşma özara täsirleriniň hakyky antimikrob işjeňligine öwrülmegini üpjün etmek üçin 7 we 10 birleşmeleriniň himiki gurluşyny optimizirlemäge gönükdirilmelidir. Goşmaça bioanalizler we gurluş-aktiwlik gatnaşygy (SAR) seljermesini öz içine alýan goşmaça barlaglar, bu birleşmeleriň PBP2a tormozlaýjylary hökmünde nähili işleýändigini has gowy düşünmek we has netijeli antimikrob agentlerini işläp düzmek üçin möhüm bolar.
3-(antrasen-9-il)-2-sianoakriloil hlorid 4-den sintezlenen birleşmeler dürli derejeli antimikrob işjeňligini görkezdi, birnäçe birleşmeler metisilline çydamly Staphylococcus aureus (MRSA)-nyň ep-esli derejede basylyp saklanmagyny görkezdi. Gurluş-aktiwlik gatnaşygynyň (SAR) seljermesi bu birleşmeleriň antimikrob täsiriniň esasynda durýan esasy gurluş aýratynlyklaryny ýüze çykardy.
Akrilonitril we antrasene toparlarynyň bolmagynyň antimikrob işjeňligini ýokarlandyrmak üçin örän möhümdigi subut edildi. Akrilonitrildäki ýokary reaksiýaly nitril topary bakteriýa beloklary bilen özara täsirleşmegi ýeňilleşdirmek we şonuň bilen birleşmäniň antimikrob häsiýetlerine goşant goşmak üçin zerurdyr. Akrilonitril we antrasene öz içine alýan birleşmeler yzygiderli has güýçli antimikrob täsirlerini görkezdi. Antrasen toparynyň hoşboý yslylygy bu birleşmeleri has-da durnuklaşdyrdy we olaryň biologik işjeňligini ýokarlandyrdy.
Geterosiklik halkalaryň girizilmegi birnäçe türewleriň antibakterial täsirini ep-esli ýokarlandyrdy. Hususan-da, benzotiazol türewi 13b we akrilgidrazid türewi 6 takmynan 4 sm-e deň bolan iň ýokary antibakterial işjeňligi görkezdi. Bu geterosiklik türewler has möhüm biologik täsirleri görkezdi, bu bolsa geterosiklik gurluşyň antibakterial täsirlerde esasy rol oýnaýandygyny görkezýär. Şeýle hem, 9-njy birleşmede pirimidinetion, 10-njy birleşmede tiopirazol we 11-nji birleşmede tetrazin halkasy birleşmeleriň antibakterial häsiýetlerine goşant goşdy we geterosiklik modifikasiýanyň möhümdigini has-da nygtady.
Sintezlenen birleşmeleriň arasynda 6 we 13b ajaýyp antibakterial işjeňlikleri bilen tapawutlandy. 6-njy birleşmäniň minimal tormozlaýjy konsentrasiýasy (MIC) 9,7 μg/100 μL, minimal bakterisid konsentrasiýasy (MBC) bolsa 78,125 μg/100 μL boldy, bu bolsa onuň metisilline çydamly Staphylococcus aureus (MRSA)-ny arassalamak üçin ajaýyp ukybyny görkezýär. Şonuň ýaly-da, 13b birleşmesiniň tormozlaýjy zolagy 4 sm we pes MIC we MBC gymmatlyklary bardy, bu bolsa onuň güýçli antibakterial işjeňligini tassyklaýar. Bu netijeler akrilogidrazidiň we benzotiazol funksional toparlarynyň bu birleşmeleriň bioeffektiwligini kesgitlemekdäki esasy rollaryny görkezýär.
Tersine, 7, 10 we 14 birleşmeleri ortaça antibakterial işjeňlik görkezdi, olaryň tormozlama zolaklary 3,65-den 3,9 sm-1 aralygynda boldy. Bu birleşmeler bakteriýalary doly ýok etmek üçin has ýokary konsentrasiýalary talap etdi, bu olaryň deňeşdirme boýunça ýokary MIC we MBC gymmatlyklary bilen görkezildi. Bu birleşmeler 6 we 13b birleşmelerinden has az işjeň bolsa-da, olar henizem uly antibakterial potensialyny görkezdiler, bu bolsa akrilonitril we antrasen bölekleriniň geterosiklik halka goşulmagynyň olaryň antibakterial täsirine goşant goşýandygyny görkezýär.
Birleşmeleriň täsir ediş usullary dürli bolup, käbiri bakteriýa garşy häsiýetleri, beýlekileri bolsa bakteriýa garşy täsirleri görkezýär. 7, 11, 13a we 15 birleşmeleri bakteriýa garşy täsirlidir we bakteriýalary doly ýok etmek üçin has pes konsentrasiýalary talap edýär. Tersine, 6, 13b we 14 birleşmeleri bakteriýa garşy täsirlidir we has pes konsentrasiýalarda bakteriýalaryň ösüşini saklap bilýär, ýöne bakteriýalary doly ýok etmek üçin has ýokary konsentrasiýalary talap edýär.
Umuman alanyňda, gurluş-aktiwlik gatnaşygynyň seljermesi akrilonitril we antrasens böleklerini we geterosiklik gurluşlary girizmegiň möhümdigini görkezýär, bu bolsa möhüm antibakterial işjeňlige ýetmek üçin zerurdyr. Bu netijeler bu gurluş böleklerini optimizirlemegiň we eriýjiligi we membrana geçirijiligini gowulandyrmak üçin mundan beýläk-de üýtgetmeleri öwrenmegiň has netijeli MRSA garşy dermanlaryň işlenip düzülmegine getirmeginiň mümkindigini görkezýär.
Ähli reagentler we eritijiler standart usullar arkaly arassalandy we guradyldy (El Gomhouria, Müsür). Ereme nokatlary GallenKamp elektron ereme nokady enjamy arkaly kesgitlenildi we düzedişsiz görkezilýär. Infragyzyl (IR) spektrleri (sm⁻1) Aýn Şams uniwersitetiniň Ylymlar fakultetiniň Himiýa bölüminde Thermo Electron Nicolet iS10 FTIR spektrometrinde (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, ABŞ) kaliý bromid (KBr) granulalaryny ulanyp ýazylyp alyndy.
1H NMR spektrleri 300 MHz-de GEMINI NMR spektrometri (GEMINI Manufacturing & Engineering, Anaheim, CA, ABŞ) we BRUKER 300 MHz NMR spektrometri (BRUKER Manufacturing & Engineering, Inc.) arkaly alyndy. Tetrametilsilan (TMS) deýterirlenen dimetil sulfoksid (DMSO-d₆) bilen içki standart hökmünde ulanyldy. NMR ölçegleri Müsüriň Giza şäherindäki Kair uniwersitetiniň Ylymlar fakultetinde geçirildi. Elemental analiz (CHN) Perkin-Elmer 2400 Elemental Analyzeri arkaly geçirildi we alnan netijeler hasaplanan gymmatlyklar bilen gowy gabat gelýär.
3-nji kislotanyň (5 mmol) we tionil hloridiň (5 ml) garyndysy suw hammamynda 65 °C-da 4 sagatlap gyzdyryldy. Artykmaç tionil hloridiň basyşy peseldilende distillýasiýa arkaly aýryldy. Netijede gyzyl gaty madda ýygnaldy we goşmaça arassalanmazdan ulanyldy. Ereme temperaturasy: 200-202 °C, çykym: 88.5%. IR (KBr, ν, sm−1): 2224 (C≡N), 1737 (C=O). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.26 (s, 1H, CH=), 7.27-8.57 (m, 9H, geteroaromatizasiýa). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 115.11 (C≡N), 124.82–130.53 (CH4antrasen), 155.34, 114.93 (CH=C–C=O), 162.22 (C=O); HRMS (ESI) m/z [M + H]+: 291.73111. Analitik. C18H10ClNO3 (291.73) üçin hasaplanyldy: C, 74.11; H, 3.46; N, 4.80. Tapyldy: C, 74.41; H, 3.34; N, 4.66%.
0°C-da 4 (2 mmol, 0.7 g) suwsuz dioksanda (20 ml) eredildi we gidrazin gidraty (2 mmol, 0.16 ml, 80%) damja damja goşulyp, 1 sagatlap garyşdyryldy. Çöken gaty maddalar süzgüç arkaly ýygnaldy we 6-njy birleşme almak üçin etanoldan gaýtadan kristallaşdyryldy.
Ýaşyl kristallar, ereme temperaturasy 190-192℃, çykym 69.36%; IR (KBr) ν=3424 (NH), 2228 (C≡N), 1720 (C=O), 1621 (C=N) sm−1. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.3 (br s, H, NH, çalşyryp bolýar), 7.69-8.51 (m, 18H, geteroaromatik), 9.16 (s, 1H, CH=), 8.54 (s, 1H, CH=); C33H21N3O üçin hasaplanan gymmat (475.53): C, 83.35; H, 4.45; N, 8.84. Tapyldy: C, 84.01; H, 4.38; N, 8.05%.
20 ml suwsuz dioksan ergininde (birnäçe damja trietilamini öz içine alýan) 4 sany (2 mmol, 0.7 g) erediň, fenilgidrazin/2-aminopiridini (2 mmol) goşuň we otag temperaturasynda degişlilikde 1 we 2 sagatlap garyşdyryň. Reaksiýa garyndysyny buza ýa-da suwa guýuň we suwuklandyrylan duz turşusy bilen kislotalaşdyryň. Bölünen gaty maddany süzüň we etanoldan 7 we benzoldan 8 almak üçin gaýtadan kristallaşdyryň.
Ýaşyl kristallar, ereme nokady 160-162℃, çykym 77%; IR (KBr, ν, sm−1): 3245 (NH4), 2222 (C≡N), 1691 (C=O), 1671 (C=O) sm−1. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 10.88 (s, 1H, NH4, çalşyryp bolýar), 9.15 (s, 1H, CH4=), 8.81 (s, 1H, CH4=), 6.78-8.58 (m, 23H, geteroaromatik); C42H26N4O2 (618.68) üçin hasaplanan gymmat: C, 81.54; H, 4.24; N, 9.06. Tapyldy: C, 81.96; H, 3.91; N, 8.91%.
4 (2 mmol, 0.7 g) 20 ml suwsuz dioksan ergininde (birnäçe damja trietilamini öz içine alýar) eredildi, 2-aminopiridin (2 mmol, 0.25 g) goşuldy we garyndy otag temperaturasynda 2 sagatlap garyşdyryldy. Reaksiýa garyndysy buzly suwa guýuldy we suwuklandyrylan duz turşusy bilen kislotalaşdyryldy. Emele gelen çökündi süzüldi we benzoldan gaýtadan kristallaşdyryldy, ereme temperaturasy 146-148 °C we çykymy 82.5% bolan 8 ýaşyl kristallary aldy; infragyzyl spektr (KBr) ν: 3148 (NH4), 2222 (C≡N), 1665 (C=O) sm−1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 8.78 (s, H, NH, çalşyryp bolýar), 9.14 (s, 1H, CH=), 7.36-8.55 (m, 13H, geteroaromatizasiýa); C23H15N3O (348.38) üçin hasaplanyldy: C, 79.07; H, 4.33; N, 12.03. Tapyldy: C, 78.93; H, 3.97; N, 12.36%.
4-nji birleşme (2 mmol, 0.7 g) 20 ml gurak dioksanda (birnäçe damja trietilamini we 2 mmol tiourea/semikarbazidi öz içine alýar) eredildi we 2 sagatlap gaýnadylanda gyzdyryldy. Erediji wakuumda bugaryldy. Galyndy garyndy almak üçin dioksandan gaýtadan kristallaşdyryldy.